Es la sede de la cofradía penitencial más antigua de la Semana Santa de Valladolid, vinculada, en su origen, al cuidado de los enfermos contagiosos. Los cofrades encargaron la obra a Pedro de Mazuecos en 1581, obligado a respetar y conservar en la fachada el arco que existía al fondo de la calle Platerías. No es este su aspecto original, pues la iglesia ha vivido intervenciones como la del prestigioso Diego de Praves, quien añadió un balcón en la fachada hacia 1595, o una ampliación de la nave ya en el siglo XVII.

La iglesia de la Vera Cruz estuvo a punto de desaparecer en varias ocasiones: en 1806, a causa de un incendio; en 1936, cuando el Ayuntamiento aprobó un proyecto de Gran Vía que nunca se llevó a cabo, y en 1938, por un nuevo proyecto urbanístico que insistía en su desaparición. Afortunadamente, ninguno se llevó a cabo, pues la vista que nos regala desde la entrada de la calle de las Platerías completa una estampa digna de ser fotografiada.

Atesora un valiosísimo conjunto de retablos y esculturas en madera, como las realizadas por Gregorio Fernández o un paso de La Borriquilla del siglo XVI realizado en madera y papelón. Su símbolo más emblemático es la Cruz de Mayo, con una reliquia de la Cruz, que sale en procesión cada 3 de mayo.